Сообразительный Натан Дрейк (Том Холланд) получает задание от опытного охотника за сокровищами Виктора «Салли» Салливана (Марк Уолберг) отыскать состояние, накопленное Фердинандом Магелланом и потерянное 500 лет назад домом Монкада. То, что начинается для команды как розыск превращается в кругосветное путешествие, в гонку с бешеными темпами. Нужно быстрее добраться до сокровищ раньше жестокого Сантьяго Монкада (Антонио Бандерас), который считает себя и свою семью законными наследниками. Если Нейт и Салли сумеют расшифровать подсказки и разгадать одну из древнейших тайн мира, они смогут найти сокровища на 5 миллиардов долларов, а также потерянного брата Нейта… но только если они научатся действовать сообща.